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历史回放系列之八王振义院士用维甲酸治疗

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王振义,首批中国工程院院士,上海交通大医院终身教授,致力于血液内科学的医、教、研工作70余年,为肿瘤治疗找到全新的理念与方法——诱导分化疗法,使急性早幼粒细胞性白血病成为全世界第一个可被治愈的成人白血病,确立了国际公认的白血病治疗“上海方案”,被国际医学界誉为“人类癌症治疗史上应用诱导分化疗法获得成功的第一人”。使中国占领血液肿瘤治疗制高点,为世界肿瘤治疗贡献了中国方案。并培养了陈竺、陈赛娟等“一门四院士”。于年获国家最高科学技术奖。

一.癌症治疗的新理论:诱导分化

1.1癌细胞“改邪归正”

20世纪20年代以前,人们一致认为肿瘤细胞具有不可逆性,也就是说癌细胞不可能转化为正常细胞。年,CushingH和Wolback首次报道一例晚期神经母细胞瘤自发转变为良性星形胶质细胞瘤的病例。年,PierceGB首先提出肿瘤分化治疗的概念。年,英国的Friend等人发现了二甲基亚砜能够使恶性白血病细胞发生成熟分化,恢复一定的功能。

年,以色列科学家Sachs在小鼠实验中证明,白血病细胞可用诱导分化剂使之分化成熟,逐渐逆转成为正常细胞,进而提出肿瘤细胞的诱导分化治疗理论。他认为,在正常个体的发育过程中,通过细胞分化增加细胞类型,构成生物体的不同组织、器官和各个系统。细胞分化具有稳定性并且受多种机制进行调控,但是在某些特定条件下,已经具有增殖能力的组织中,已经分化的细胞仍可能重新获得分化潜能,这种现象被称为“去分化”。对于已经分化到某一阶段的肿瘤细胞而言,如果能找到某一特定条件或者特殊药物,有可能使其增殖减慢、分化加强、并最终走向正常终末分化。这一过程最终可使肿瘤细胞“改邪归正”,减少对于正常组织的损伤而且使得残留肿瘤干细胞也可以按照预定进行分化,使得患者在“治标”的过程中获得“治本”的疗效。

上述肿瘤细胞诱导分化的理论和实验虽然只是体外研究,但却给当时潜心研究白血病治疗方法的王振义巨大启发。对于一直在黑夜中探索白血病治疗“突破口”的王振义来说,诱导分化的创新思路犹如一道划破夜空的闪电,瞬间照亮了前进的道路。这种将癌细胞诱导分化思想,与王振义长期以来所秉持的价值观念不谋而合。王振义回忆起青少年读书时就理解的儒家名言:“以善服人者,未有不能服人者也”,“择其善者而从之,其不善者而改之”。他设想通过参悟儒家的哲学思想开辟一条治疗白血病的新思路,即不用传统的化疗方法来“杀死”和“消灭”白血病细胞,而是用某种药物作诱导分化剂,阻止白血病癌细胞到处疯长、蔓延,引导其向良性方向分化,逆转发育成正常细胞。这样既对机体自身的细胞和组织没有或少有毒性作用,也使癌细胞自行消亡,白血病得到缓解或痊愈。诱导分化治疗蕴含着“与人为善”“化敌为友”的中国传统儒家思想,成为王振义日后研究和治疗白血病的理论源泉。

二.全反式维甲酸:从基础研究到临床应用

1.1筛选诱导分化剂的研究

年起,王振义开始进行白血病细胞的诱导分化研究。他先是同血液科的孙关林等医生反复商量,把“诱导分化”确定为对白血病研究和治疗的主攻方向;随后,带领自己的研究生陆德炎(级硕士研究生)等人在血液病研究室开展筛选诱导分化剂的研究工作。就这样,在工作中逐渐形成一个实力雄厚的科研攻坚团队。王振义引领着这个团队驶向一片未知的医学海洋,开启了一段全新的航程。

寻找到一种可以用作诱导分化剂的药物,是诱导分化研究成功的关键。王振义和学生们一起在找寻诱导分化药物的过程中摸索前行。具有细胞诱导分化作用的物质大致可分为七大类,即维甲类化合物、极性化合物、嘌呤及嘧啶同类物、同时具有细胞毒作用和促分化作用的物质、维生素D3、干扰素和细胞生长因子。每一类物质又包含几种或上千数量不等的物质。要在这茫茫物质之海中寻找出一种有效的物质,可谓大海捞针。

在艰苦的条件下,王振义带领着学生从确定研究方向到筛选诱导分化物质,尝试了无数种方法,测试了无数种药品,付出了巨大的心血,但结果却是一无所获。实验毫无进展,使团队成员心急如焚,情绪也渐渐变得焦躁起来。但王振义内心仍然无比坚定。他不断告诫大家:“万事开头难。科学研究最忌讳的就是浮躁,清贫与寂寞常常是科学家最好的朋友。中国有句老话叫做“贵在坚持”。科研工作切莫操之过急。要想搞好科研,做好学问,就必须心存坚定执着的信仰,就必须具有锲而不舍的治学精神。

1.2开始摸索用维甲酸进行诱导分化试验

年,王振义与孙关林等人去上海科学会堂聆听西班牙医生格索瓦尔的学术报告。格索瓦尔用一种名为硫杂脯氨酸的氨基酸使肿瘤细胞逆转,治疗头颈部实体瘤,并在临床上给患了上额窦肿瘤的患者使用,取得了良好的效果,使用之后,患者的肿瘤细胞向成熟分化。由于西班牙学者在基础研究和临床上都测试成功,且此药本身是氨基酸,毒性不大,王振义决定将此药引入到白血病肿瘤细胞分化中。他联系当时的上海医工院,合成出硫杂脯氨酸,指导自己的硕士研究生陆德炎发现其仅可改变白血病细胞的一些生物学行为,如对正常造血细胞的抑制作用有所减弱,但不能使白血病细胞完全逆转为正常细胞。随后,王振义从文献上获悉,美国的Breitman等人报道,人类髓系白血病细胞株HL-60和U及新鲜急性早幼粒细胞白血病细胞在13-顺维甲酸作用下,可以向正常细胞逆转。年,美国学者Flynn用13-顺维甲酸转化急性早幼粒细胞白血病“中的癌细胞并试验成功。美国学者的成功,给了苦苦寻觅诱导分化剂的王振义极大的鼓舞。

维甲酸是一种治疗痤疮、结节病、酒槽鼻、毛囊炎等皮肤病的药。急性早幼粒细胞白血病则是白血病中最为凶险的一种。该病发病急骤,病程短促,死亡快。快到什么程度?医院到死亡,往往不超过一星期,绝不给医生诊治留一点点机会。

原本治疗皮肤病的药物竟可以用作诱导分化剂,转化癌细胞!美国学者的发现犹如清晨的一缕曙光,孕育着希望,震动了整个医学界,也驱散了笼罩在王振义心头的阴霾。王振义心想,既然美国人用13-顺维甲酸有效,我们也来试试呀。找到了诱导分化剂,下一步便是将其运用到临床。他开始摸索着用13-顺式维甲酸进行诱导分化试验。

然而,问题出现了。当时国外报道的13-顺维甲酸只在香港有,内地还没有。该药须从美国进口,单个疗程就要花费美金,价格十分昂贵。这对于一般中国老百姓来说是无法负担得起的。费用巨大是一个方面,治疗的效果也不太理想。当时,医院的欧阳仁荣研究团队专门从美国购买13-顺维甲酸,用在临床上观察疗效,一个疗程结束,白血病患者体内的癌细胞基本没有出现转化的迹象。

一个疗程效果为零,那么究竟几个疗程可能有效果呢?谁也说不清。也许1年、3年、5年!这可是要准备打持久战的!短暂的欣喜之后,王振义又陷人了深思。难道,这仅仅是空欢喜一场?

王振文没有动摇对维甲酸的信心。他决定另辟蹊径。他坚信维甲酸被证明可转化急性早幼粒细胞白血病癌细胞,这是一个重要前提。

20世纪80年代初,国内厂家能够合成出全反式维甲酸。全反式维甲酸是顺式维甲酸的同分异构体,也属于维甲酸,在国内临床上已用作治疗皮肤类疾病,且价格极为便宜。由于反式的维甲酸相较顺式维甲酸毒性要大,临床上对其使用的剂量是非常小的。国外医学界之所以鲜有人用反式维甲酸进行转化白血病癌细胞的研究,也正是因为其毒副作用较大。王振义认为既然反式维甲酸可以用作治疗皮肤疾病的药物,那就存在用作其他方面的药物的可能性。因此,王振义下决心用全反式维甲酸进行体外细胞诱导分化培养的相关实验。王振义了解到当时上海第六制药厂在生产全反式维甲酸,就让孙关林等人去该厂联系,对方非常配合。孙关林回忆说:“当时的情况和现在不一样,那时不是市场经济。上海第六制药厂的同志们看到我们需要全反式维甲酸,是对患者有好处嘛,就生产,给了我们。我记得,当时他们的厂长、工程师、技术员听说这药可以试着治疗白血病,都很乐意,并且是免费给我们。当时,他们生产的药物是按公斤计算的,一公斤、一公斤的。我们只要几微克就可以了,所以,他们听说只要几微克做实验,就不要我们的钱,送给我们了。

拿到全反式维甲酸后,王振义指导自己的研究生黄萌珥,将该药用于体外实验,看看该药是否对白血病细胞起分化作用。功夫不负有心人。经过反复验证,曙光终于出现。在实验中,王振义惊喜地发现,上海第六制药厂生产的全反式维甲酸将早幼粒细胞株HL-60和急性早幼粒细胞白血病细胞诱导分化为正常细胞。这证明了国产的全反式维甲酸不仅能成功诱导癌细胞“改邪归正”,而且效果远远好于美国人报道的13-顺维甲酸的诱导分化效果。多年的艰辛探索和刻苦钻研,终于收获了回报。实验的成功使整个科研团队欢欣鼓舞,许多人难掩激动的泪水,喜极而泣。这一刻,王振义却显得极为淡定。他知道,诱导分化的研究才刚刚开始。

又进行了一年多的实验,王振义和他的学生们的研究不断取得进展,通过显微镜清晰地观察到,越来越多的急性早幼粒细胞白血病细胞在全反式维甲酸作用下,奇迹般地“改邪归正”,转化成了正常成熟的细胞。从年到年,经过长达8年的不懈探索,王振义和自己的学生终于将全反式维甲酸诱导分化急性早幼粒细胞的结论确定下来。

1.3全反式维甲酸首次用于临床

王振义的研究不仅仅停留在体外和动物实验上,而且要在临床治疗上获得成功。当时要在临床上使用全反式维甲酸,存在着很大的阻力。医院血液科主任沈志祥(王振义的级硕士研究生)回忆说,第一,对这种药的效果,大家还不是很清楚;第二,白血病这个疾病的风险很大,且全反式维甲酸这种药的毒副作用比较大,用这种新药治疗一个风险很大的患者,医生面临的风险就更大,因此反对的意见很多,“当时王振义老师非常生气,他说如果出了事,由他一个人承担。他都这么说了,我们就开始使用。当然王老师也不是没有根据的,他已经研究这个8年了,他比谁都更清楚全反式维甲酸”。“我有勇气,我尊重科学。”这是王振义面对阻力时常说的一句话。

王振义在临床上首先将全反式维甲酸给骨髓增生异常综合征的患者使用。服用这个药后约有20%的患者的病情得到缓解,总体有效程度约40%。疗效虽然并不十分明显,但在临床上首次验证了全反式维甲酸诱导分化的作用。

一个偶然的契机,全反式维甲酸运用到了急性早幼粒细胞白血病的临床治疗。年5月的一天,一对夫妇抱着个5岁大的女童,焦急万分地冲进了位于康定路2医院。当时正在值班的血液科医师景虹,看到这位名叫严怡君的孩子面色惨白、神情虚弱,立刻把她收进了血液科的病房,并给她作了全面细致的检查。经诊断,她患的正是白血病中最为凶险的急性早幼粒细胞白血病,当时白细胞数量已达2万多,病情相当严重。景虹医师和血液科顾问谢竞雄教授以及血液科的蒋慧医师进行了认真的讨论,决定马上给病情严重的小怡君按照常规方法进行化疗。经过一个星期的治疗,效果非但不理想,还出现了并发症,高烧顽固不退、口鼻出血、血尿、肛周严重感染等接踵而来。白细胞暴跌到,中性细胞只有32%,剩下的只有原始细胞。

小怡君的病情十分严重,生命危在旦夕。父母整日守在女儿的病床边,一刻都不忍离开,生怕不经意间就会与自己的孩子阴阳相隔。院方多次向他们发出了病危通知。绝望与无奈中,小怡君父母的心被撕成了碎片。他们几乎要放弃治疗了。

谢竞雄医师是中国著名的血液学专家。她是王振义的妻子。几十年来,伉俪二人一起在血液学领域里辛勤地耕耘。对小怡君的病情,谢竞雄看在眼里,急在心头。回到家中,他心里还是牵挂着病危的女孩。王振义看到妻子神情异常,赶忙询问:“竞雄,发生什么事了?看你心事重重的样子。谢竞雄把小怡君患病的情况详细地告诉了王振义。

王振义听闻小怡君患的是急性早幼粒细胞白血病,马上想到了自己正在研究的全反式维甲酸。既然已陷人束手无策的境地,小女孩必死无疑,何不用全反式维甲酸进行一次尝试?“全反式维甲酸?你们一直研究的诱导分化白血病细胞的药物?”谢竞雄不禁一愣。

“是啊。”王振义点了点头。

“你们的实验虽说已经证明全反式维甲酸诱导分化急性早幼粒细胞,但也只是在体外证明了这个药,从临床上看,骨髓增生异常综合征的患者服用这个药后,疗效并不十分明显。现在就给这么虚弱的严怡君用的话,是不是太冒险了?”谢竟雄的话语中充满了疑虑。

“凡事总有第一次,第一次总会有风险嘛。”王振义说。

“这可不是一般的冒险,事关人命哪!”

“正因为是人命,就更有必要、更值得去冒这个险了,是不是?假如成功,可以挽救多少人命啊!”

“如果不成功呢?不成功,麻烦就大了!你能保证成功?”謝竞雄还是不放心。

“我们研究这个药这么多年,已经很好地掌握了它的特点,我对这个药很有信心。”王振义坚定地说。同样身为救死扶伤的医务工作者,王振义能够理解谢竞雄的担心,但他最终还是说服了妻子:“如果不用这个药,小姑娘定过不了这一关,与其这样,为何不用全反式维甲酸去尝试一次呢?我们做研究的目的就是应用于临床,就是治病救人。这个药已经实验成功,现在不用,就会推延,但是它总要被开发使用的。我希望它尽早地运用于临床,越早越好,越快越好,这样就可以给更多的白血患者带来希望。”

当时要在临床上使用全反式维甲酸,的确存在着巨大的风险。医院很多同事也都不同意王振义在临床冒险使用这个药。求稳妥还是相信科学、敢于尝试?王振义果断选择了后者。他力排众议,坚定地对同事们说:“我想好了。不要管别人怎么说,只要对得起自己的良心。如果出了事,由我一个人承担!”为了挽救患者生命,敢于负起责任,王振义委托谢竞雄、景虹、蒋慧等医师向严怡君的父母讲清了该药的性质,并说明用药有一定的风险。

绝望的严怡君父母听到医生介绍了王振义提出的新的治疗方法后,就像溺水的人抓住了一根救命稻草,死死攥住医生们的手,枯干的眼睛里重新燃起了希望之光:“求求你们了,救救我们可怜的小怡君吧!”

在征得严怡君家长同意后,王振义和谢竞雄仔细研究严怡君的病情,决定给小怡君口服全反式维甲酸。

在小怡君接受治疗的日子里,王振义度过了一个又一个担忧之夜,等待药剂发生作用的每一分每一秒对他都是莫大的考验。忐忑的等待终于盼来了期望的结果,奇迹终于慢慢开始出现:用药1天、2天、3天·····小怡君的病情没有继续恶化;一星期后,病情就出现了转机,原本已烧得神志不清的小怡君睁开了眼睛,烧在退,感染在好转,中性细胞达到60%以上,原始细胞没有了;一个月后,小怡君的脸色开始红润,血小板上升到15.8万。来势汹汹的白血病终于缓解了,小怡君重新回到了美好的童年生活。

就这样,尚处在研究阶段的全反式维甲酸竟然神奇地挽救了一个小女孩濒死的生命!光阴似箭,日月如梭。弹指一挥间,28年过去了,严怡君仍然健康的活着。当初充满稚气的小女孩已经变成亭亭玉立的大姑娘,她永远忘不了赐予自己第二次生命的白衣天使–-王振义。

王振义清楚,要成为一个成熟的疗法,而不仅仅是一个偶然性的结果,一例成功是远远不够的。他决定将这一神奇的药物应用到更多急性早幼粒细胞白血病患者身上。

急性早幼粒细胞白血病虽然在临床并不少见,也只是白血病家族中的一种,并不像一些常见病那样普遍存在,偶有患医院。王振义让他的学生黄萌珥骑着医院寻找急性早幼粒细胞白血病患者,收集病例。每找到一个患者,医院方面沟通,和主治医师商量,说服患者试用全反式维甲酸进行治疗。

通过临床实践,在首批接受治疗的24例患者中,23例得到了完全缓解(另一例加用化疗也缓解),完全缓解率高达90%以上,且不并发弥散性血管内凝血,骨髓也不受抑制。最终,王振义证实自己采用全反式维甲酸的决定是完全正确的。这不仅为过去被认为治疗困难、死亡率高的急性早幼粒细胞白血病找到了一种新的治疗方法,也为肿瘤诱导分化疗法这一国际医学界新的思路和理论提供了成功的范例。

1.4在国内外医学界引起广泛重视

王振义通过全反式维甲酸成功治疗急性早幼粒细胞白血病,引起国内外医学界的广泛重视。由于用药简单、方便(口服),价格低廉,副作用小,缓解率高,又不受医疗设备等条件的限制,这一疗法很快在全国得到推广。王医院医院、医院、医院、医院、医院医院结成上海白血病协作组,收集更多的急性早幼粒细胞白血病病例,后来为了收集更多的病例,就到北京等地方去,医院开展合作。王振义为他们免费提供全反式维甲酸,只希望他们把用药后患者详细的病理报告反馈回来,通过临床上的反馈进一步确认药物的疗效。当时王振义心想的只是能治好患者一个目的,他不仅将药医院,甚至将该药的制作方法也毫无保留地告诉他们,根本没有考虑到知识产权的问题。对此,王振义回忆说:“发现全反式维甲酸这个药物治疗白血病,是全国医学同仁共同努力协作的一个结果。如与上海第六制药厂的协作,我们需要的粉剂都是他们提供的。还有与上海医工院协作,当时他们合成了很多制剂,我们都在实验室筛选,看看有没有作用。他们这些协作项目都不收费用,以成本价给我们。医院相关科室对我们的配合也相当好。医院领导的支持是分不开的。还有我们药剂科的同志将全反式维甲酸的药粉装成胶囊。当时,药剂科的工作条件很差,就是将药粉称好分量后倒在桌上,然后用胶囊装。这样做,粉末会扬起来,因此,很多装药的同志皮肤过敏。全反式维甲酸本身对皮肤是有副作用的,他们尽管身上有皮疹,但还是帮我们装胶囊。当时也没有人争;这算是你们的还算是我们的?而是做了就供应出去。所以,我们讲到这个问题时就说我们在院内-各科的协作、院外-上海市的协作,还有全国-各医疗单位的协作。”

年,王振义和同事孙关林在杭州组织召开全国性的关于全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞性白血病的会议。全国各地的协作单位,北到哈尔滨,南到广东甚至海南,西面除了西藏外包括新疆等,共多人参加会议。各单位介绍了临床上使用全反式维甲酸治疗急性白血病的情况,大家一致认为药效是肯定的。会后,王振义等收集整理了有关资料,将全国各地余例使用全反式维甲酸之后的完全缓解率以及治疗的效果统计出来,结果完全缓解率达到85%。

此后,医院继续使用该疗法治疗急性早幼粒细胞白血病,使多例该病患者的病情得到完全缓解。诱导分化疗法在国际上也产生了重大影响。

年10月,王振义发表在国际学业权威性刊物《血液》上的论文《全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的研究》引起国际医学界广泛重视,先后被《自然》《科学》《细胞》《欧洲分子生物学》《美国科学院学报》等国际前沿学术期刊引证,是我国被国外引用次数最多的论文之一,获得了国际权威学术信息机构ISI引文经典奖。

年,由美国Lichtman等教授编写的一部长达多页的著作《20世纪具有标志性的血液学论文》一书中,该文被列为全球百年86篇最具有影响的代表性论文之一。诱导分化疗法在国外医疗实践中也得到了广泛的证明。年,欧洲血液病研究中心、法国巴黎第七大学附属圣·医院血液研究所的劳伦·德高斯教授,日本名古屋大学的大野教授,应用王振义提供的全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病,也获得了较好的疗效。此后,美国、意大利、澳大利亚、古巴等国以及中国港台地区,也都证实了这一治疗白血病方法的效果。如法国的Fenanx在年有54例,完全缓解率达91%;美国的Warrell在年有79例,完全缓解率达86%;日本的Kanamaza在年有例,完全缓解率达89%。年,美国的《科学》杂志在报道该科研成果时指出,国内外应用全反式维甲酸治疗白血病的病例已在例以上,完全缓解率达到83%~90%。美国纽约的纪念斯隆·凯特林癌症中心的癌症专家雷蒙瓦莱教授对此评价道:“通过临床使用,这一结果普遍得到证实,并为将基础研究的成果很快转化为临床应用而取得成果树立了典范。”王振义毫无保留地把这项突破性研究成果和盘托出,展现在世人面前,国内有人认为他太傻了。国外一向注重知识产权的西方人士甚至向王振义发问:“您为什么不申请专利啊?”

对此,王振义认为,发现全反式维甲酸这个药物治疗白血病是自己的科研团队、医院乃至全国医学同仁共同努力协作的结果,离不开许多人的劳动和工作,自己不能将大家的劳动果实据为己有。

“一个医生,总要千方百计地寻找和发现一种疗效最好的药物。国产全反式维甲酸能使白血病患者痛苦少了,副作用少了,钱花得少了,我们怎能不迅速向国内外推广呢!一个医学科学家不光要具有独立思考的本领,更要具有宽广的胸怀和无私奉献、不求回报的精神。”王振义说。

1.5全反式维甲酸治疗APL的作用机制研究

达尔文曾经说过,科学就是整理事实,以便从中得到普遍的规律和结论。虽然王振义利用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病在临床上疗效显著,但仍然只停留在临床经验阶段,维甲酸是如何导致恶性细胞“改邪归正”的作用机制尚未得到科学的阐述。-年,根据系统形态学观察,王振义已证明全反式甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病奏效的机制是通过诱导分化。

年,王振义的硕士研究生陈竺、陈赛娟从法国获博士学位回国工作。师徒三人用先进的思路和分子生物学技术,一同开展全反式维甲酸治疗APL的作用机制研究,破解全反式维甲酸治疗APL背后的秘密。年,在王振义的指导下,由陈竺领衔的课题组和国际上的几个实验室同时发现,APL形成的遗传学机制是由于特征性的15号、17号染色体易位,即17号染色体上的维甲酸受体基因(RARα)与15号染色体上的PML基因融合,产生致癌性PML-RARα融合蛋白,使正常造血前体细胞发生恶性转化,进而导致APL,而ATRA通过泛素-蛋白酶系统可以降解PML-RARα融合蛋白,从而解除其对早幼粒白血病细胞分化受阻的作用。因为正常和其他白血病肿瘤细胞无PML-RARα融合蛋白,因此揭示了ATRA治疗APL是一种针对致癌蛋白的分子“靶向治疗”。通俗地讲,急性早幼粒细胞白血病患者体内都有一种致癌基因,就是这种基因导致了白血病的发生,而全反式维甲酸可以精准地使这一致癌基因蛋白发生降解,从而把坏的细胞改造为正常的细胞。这个融合基因的发现,初步阐明了该疾病的发病原理和维甲酸治疗的分子机理。通过进一步深入研究,王振义终于系统地阐明了急性早幼粒细胞白血病诱导细胞分化的机制原理,使肿瘤诱导分化疗法由之前纯粹的临床经验发展到系统科学的理论体系,使我国白血病基础研究开始跨入世界先进行列。这些工作的相关论文自年起,在《血液》(BLOOD)、《欧洲分子生物学组织杂志》(EMBOJ)、《临床研究杂志》(JCI)、《美国科学院院刊》(PNAS)等国际学术界最高水平的学术刊物上刊出,引起国内外学者的瞩目,获得了高度评价。

摘自《王振义传》作者:陈挥摘编:杨二青

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