中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,,51(04)
随着人们对真菌性鼻-鼻窦炎认识的不断深入，侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎的侵袭性和致命性，已受到临床医师的极大重视。而慢性侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎(chronicinvasivefungalrhinosinusitis，CIFRS)，因起病隐匿，病程进展缓慢，其临床症状与慢性鼻-鼻窦炎或鼻腔鼻窦恶性肿瘤相似而易被忽视或被误诊。为加强临床医生对该病的认识，提高对该病的诊断和治疗水平，本研究对我院自年6月至年8月收治的7例CIFRS患者的临床资料进行分析，报道如下。
材料和方法
一、病例资料
7例患者中男2例，女5例；年龄30～70岁，病程2个月至8年。入院前5例已确诊，2例术中和术后病理证实。临床症状：牙痛5例次；面部肿痛4例次；鼻堵3例次；头痛2例次；眶内眦痛、抽涕带血、脓涕及鼻腔异味各1例次。前期手术次数：1次：2例；2次：2例；3次：1例；4次：2例；发病初期CT检查，病变位于单侧上颌窦者6例，单侧筛窦者1例；4例提示窦腔内有钙化斑点；6例患者皆有不同程度的骨质破坏吸收，仅1例无明显骨质破坏。即往有面部外伤史1例；车祸后长期卧床并使用大量广谱抗生素1例；所有患者均无糖尿病及全身免疫系统疾病史。
二、治疗方法
5例术前已确诊患者，常规静脉注滴二性霉素B，为避免药物的不良反应，采用逐步递增的方式给药，一般是1mg/d→5mg/d→10mg/d→0.5～0.7mg/(Kg·d)，至治疗量后维持2周，行手术治疗，术后继续静脉滴注二性霉素B，根据患者的耐受程度及对药物的敏感性，加用伊曲康唑和伏立康唑等抗真菌药。
2例未确诊患者，术前分别诊断为"慢性上颌窦炎"和"上颌窦癌"，经术中冰冻切片和术后病理确诊为CIFRS，于术后给予抗真菌药物治疗，1例静脉应用二性霉素B，1例口服伊曲康唑。
手术方法：根据真菌侵犯范围，7例患者手术分别是：鼻内镜下病灶清理术3例；上颌骨扩大切除术2例；鼻侧切开术1例；颅面联合入路病灶清理术1例。彻底清除窦内病变，切除坏死及不健康的黏膜和骨质，所有病例术后病理诊断为侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎。
术后随访：术后门诊定期鼻内镜检查和制霉菌素生理盐水(制霉菌素浓度0.05%)冲洗，每日1～2次。根据疾病的严重程度和术后鼻内镜及鼻窦CT检查结果，确定抗真菌药物使用时间。本组病例1例术前鼻窦CT显示无骨质破坏，术后口服伊曲康唑1个月，其他6例患者均使用抗真菌药3个月到2年。
结果
一、一般结果
7例患者真菌培养和/或组织病理学检查：曲霉菌6例，毛霉菌1例。术后随访1～5年，治愈6例，1例死于鼻脑真菌病，该死亡病例的真菌检查是毛霉菌。
二、典型病例
例1
患者女，63岁，于年7月收入我院。患者入院前情况：右面部肿胀伴右上列牙痛1年，拔牙、鼻窦手术后症状无缓解。患者1年前因右面部肿胀伴右上列牙痛，医院，拔除右上第2、第3磨牙，并给予抗生素口服。症状无缓解。4个月前外院上颌窦手术后症状无缓解，术后病理报告提示：慢性肉芽肿性炎，真菌感染可能性大。但未引起医生的重视，术后未给予特殊治疗，3个月前右面部出现肿胀，给予口服伊曲康唑0.2g，每日2次，共9d，症状明显缓解，停药后面部再次肿胀，就诊于我院皮肤科，经静脉应用二性霉素B(从1mg/d逐渐升至20mg/d)2周，局部肿胀逐渐减轻，后转入我科。8年前患者有面部外伤史，无其他特殊病史。入院专科检查：右面部肿胀，皮肤脱屑。无张口困难及眼球突出，鼻黏膜充血肿胀，右鼻腔外侧壁内移，右侧中鼻道可见红色肉芽样肿物，鼻腔无脓性分泌物。CT检查：右侧上颌窦上壁、内侧壁、外侧壁、下壁不同程度的骨质吸收，外侧壁骨质吸收尤为明显(图1)。完善常规检查与术前常规治疗后，于入院后第2天在全身麻醉下行鼻内镜下右上颌骨扩大切除术。术中见污秽的肉芽组织及脓性分泌物，吸出脓性分泌物，吸切钻切除肉芽组织。上颌窦上壁、下壁为骨质，电钻磨除不健康骨组织，直至正常骨组织，后外侧壁为软组织，向外侧刮除质脆之不健康软组织，直至较韧的健康组织。术后病理报告：组织内慢性肉芽肿性炎症伴局灶性坏死、嗜酸粒细胞浸润，于坏死及异物巨细胞内可见少许真菌菌丝(图2)，术后标本培养为烟曲霉菌。术后继续应用二性霉素B(20mg/d)治疗，定期复查血液生化、离子与肝肾功能，半个月后，因患者低钾，二性霉素B改为隔日1次，共治疗3个月。术后随访1年，内镜与鼻窦CT复查，无复发。图1
例1患者鼻窦CT冠状位扫描 可见右侧上颌窦内低密度影，上壁、内侧壁、外侧壁、下壁骨质吸收
图2
例1患者组织病理学检查 PAS染色 × A：可见真菌(白箭头)，菌丝较粗，可见近直角分支，呈PAS阳性，周边可见多核巨细胞反应，肉芽肿形成(黑箭头)；B：可见真菌(黑箭头)菌丝较粗，有近直角分支，呈PAS阳性
图3
例2患者术前(年4月)外院冠状位CT扫描可见上颌窦内充满低密度影，内侧壁、外侧壁、下壁、上壁骨质吸收，并向内上达筛窦
图4
例2患者外院2次上颌窦根治术后冠状位CT扫描 A：可见左侧上颌窦口明显扩大、窦腔变浅，眶纸板瘢痕组织增生变厚，有密度不均匀软组织影沿眶下裂进入眼眶，上颌窦外下壁骨质缺如；B：可见蝶窦黏膜增厚，鼻腔后外侧壁黏膜增厚，不均匀
图5
例2患者外观 可见左侧眼睑略有水肿，左眼突出，眼球外展受限
图6
例2患者本次术前CT水平位扫描 可见蝶窦眶尖软组织影，左眼球凸出
图7
例2患者本次术前MRI扫描 可见左侧颞叶水肿，左侧眼球凸出
图8
例2患者术后3年复查MRI扫描 可见颞叶眶内无水肿，双侧对称
例2
患者女，39岁，主因左侧头痛、眶内眦痛、牙痛、左面颊麻木1年余，于年9月收入院。患者5个月前因左侧头痛、眶内眦痛、牙痛、左面颊麻木7个月余曾医院，入院时CT(图3)见上颌窦内充满低密度影，内侧壁、后外侧壁、下壁、前壁、上壁骨质吸收，并向内上达筛窦。入院后行上颌窦根治术，术后病理提示黏膜内真菌侵犯，未进一步治疗。患者术后症状改善不明显，于术后1医院再次行"左上颌窦根治，并同时在鼻内镜下行同侧筛窦开放术"，术后给予二性霉素B(5mg/d→35mg/d)治疗1个月，症状明显缓解，但停药半个月后，症状再现，继续应用二性霉素B1个月，停药后，症状再次反复，遂于年9月收入我院。患者1年半前因车祸卧床3个月，并大量应用广谱抗生素。入院查体：一般情况可，眼球运动自如，无突出，面部无膨隆，鼻腔黏膜充血，无糜烂，鼻腔内无异常分泌物，CT(图4)检查见左侧鼻腔上颌窦口明显扩大、窦腔变浅，窦壁瘢痕组织增生，眶纸板呈瘢痕组织增生变厚，表面光滑。我院皮肤科会诊读外院病理片，考虑为曲霉菌感染。入院后第2天在全身麻醉下行鼻内镜下蝶窦开放术，术中见脓性分泌物，污秽的肉芽组织，增厚的黏膜，吸出脓性分泌物，吸切钻切除肉芽组织与蝶窦增厚黏膜，眶纸板瘢痕。送病理检查，术后病理及培养均未见真菌，术后应用二性霉素B25mg/d，口服伊曲康唑0.2g，每日2次，症状缓解，期间症状有反复，联合物理治疗，采用50W五官科专用超短波治疗仪，微温量，20min，每日1次，连用2周。年3月患者无明显诱因出现剧烈头痛4d，伴恶心、呕吐、复视，无发热，急诊入院。入院查体：神清，一般情况较差，左侧眼睑略有水肿，左眼突出，眼球外展受限(图5)。鼻内检查仍无明显异常。鼻窦CT可见蝶窦眶尖软组织影，左眼球凸出(图6)。头颅MRI显示蝶窦眶尖高信号，左眶内，左侧颞叶水肿，左眼球凸出(图7)。血清曲霉菌抗原(GM试验)阳性，立即静脉给予伏立康唑0.4g，每日2次，第2天改为0.2g，每日2次，使用2个月，症状明显缓解，之后改用静脉滴注伊曲康唑0.2g，每日1次，持续应用2个月，改用口服伏立康唑0.2g，每日2次，持续应用3个月，0.1g，每日2次，至年10月复诊，症状消失，复查头颅MRI，水肿消退，换用口服伊曲康唑，半年后复诊，无症状，复查MRI，病变基本消失，继续口服伊曲康唑3个月停药，3年后再次复查鼻窦MRI，未见明显异常信号影(图8)。讨论
真菌可作为正常菌群而长期存在于健康人的鼻腔和咽腔黏膜表面，但如长期使用抗生素、糖皮质激素或器官移植的患者长期服用免疫抑制剂，以及糖尿病、放射治疗、艾滋病的患者因其免疫力低下，中老年女性体内激素波动或紊乱，真菌可侵入组织内致病[1]，一般免疫抑制的患者可出现急性侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎与CIFRS，而免疫力正常的患者中后者多见，急性侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎罕见。Chakrabarti等[2]报道侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎占真菌性鼻-鼻窦炎的14.2%。侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎又分为CIFRS和急性暴发性侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎。CIFRS这一临床类型年由DeShazo等[3]提出。年Stringer和Ryan[4]首次全面叙述了CIFRS的概念：临床表现为缓慢进行性组织侵犯，病程在4周以上，易复发，预后较差，多发生在长期全身应用糖皮质激素、糖尿病或白血病的个体，组织病理学特点为鼻窦黏膜内、血管内或骨质内有真菌菌丝的侵犯。常见的致病真菌是曲霉菌属，其次是毛霉菌属。本病发生还与真菌病原体的生物学特性有关。鼻腔及鼻窦口阻塞引起的潮湿，低氧小环境有利于真菌的生长繁殖。此外某些地域、气候或生存条件等大环境亦与该病的发生有关。本组7例患者病程全部大于4周，根据Stringer的定义，为CIFRS。CIFRS的临床特点主要有：第一，单侧上颌窦发病率最高。第二，病程缓慢进展，早期症状多无特异性，随病程进展，病变超出鼻窦而出现周围侵犯的症状，多数为单侧鼻塞、脓涕、涕中带血或头痛、面颊肿胀，少数患者病变侵犯眼眶、牙槽突、翼腭窝、颅内而出现眼、牙齿、颅神经受侵等相关症状。第三，影像学检查无特异性，CT早期仅表现为黏膜肥厚，需与非特异性炎症鉴别。本组7例患者中只有1例上颌窦骨质无明显破坏，术前诊断慢性鼻-鼻窦炎，术后病理发现有真菌侵犯组织。CT晚期表现：钙化很少，有骨质破坏，可出现骨壁侵蚀性破坏，骨质缺损断端及邻近骨质增生硬化，有时可侵犯至眼眶，甚至颅底骨质，需与肿瘤鉴别。本组有1例术前考虑为上颌窦恶性肿瘤，经病理才得以确诊。本病在MRIT1W1多为等信号；T2W1信号不定，与病程有关。早期以高信号为主，晚期以低信号为主，但通常不均匀。MRI检查对了解CIFRS病变是否侵犯大血管或侵入颅内有帮助。与CT比较，MRI可更清楚地显示病变的范围，尤其易准确显示眶尖、海绵窦、脑实质、脑膜及翼腭窝等部位的病变[5,6,7,8]。第四，患者中免疫功能不全者常见，发病率可高达2%。常见于白血病、骨髓移植、器官移植、糖尿病、全身应用糖皮质激素的患者，本组患者无上述病史，但有1例患者有长期应用抗生素病史[9]，可见CIFRS中，免疫功能正常者亦常见。第五，诊断主要靠病理[10]，病理检查也是鉴别侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎与非侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎的主要依据。真菌的组织病理学检查主要有：HE染色法，银染法，PAS法，GMS法，Fontana-Masson法及免疫荧光法等。HE和免疫组织化学染色可见黏膜下组织受侵犯，包括血管和骨质，以慢性化脓性肉芽性炎症为主，常伴有慢性非特异性炎症，也可发生真菌血管炎及凝固性坏死，其中真菌引起的肉芽肿反应常为慢性免疫反应的结果，是慢性侵袭性真菌病的组织学特点。第六，致病菌：曲霉菌属是引起CIFRS的主要致病菌，其次为毛霉菌属。随着对真菌性疾病的不断研究，用于确诊该病的检测技术也不断发展和提高，明显提高了侵袭性真菌病的确诊率，如血清1，3-β-D葡聚糖试验，又称为G试验和血清半乳甘露聚糖检测，简称GM试验。G试验可用于区分真菌和细菌感染，但无法用于具体种属的鉴定，用于对系统性真菌病的诊断筛查。该方法敏感性可达1pg/ml，特异性高，研究显示1，3-β-D葡聚糖对真菌感染诊断的敏感性和特异性分别为63%～%和74%～%[11]。GM试验针对的是曲霉菌特异性抗原，且可用于曲霉菌感染的早期诊断，其敏感性可达1ng/ml，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中半乳甘露聚糖诊断曲霉具有良好的敏感性(64.5%～%)和特异性(80%～98.7%)[12]，可以用于曲霉菌的早期诊断及治疗的监测。而且阳性结果出现在临床症状或影像学特征之前，是目前国际上一致认可的一项侵袭性曲霉菌病的诊断方法。临床高度怀疑真菌感染患者，可考虑G和/或GM试验。本报道中第2例患者最后一次症状复发，就是依据GM试验进行的确诊。随着分子生物学技术的发展，PCR检测已通过了实验证实，该技术具有特异性好、敏感性高、快速、便捷的优点，并能迅速鉴定菌种，帮助选择合适的治疗方式，但这方面的报道还较少。CIFRS治疗的关键在于成功的手术治疗及合理的药物治疗。手术的关键是彻底清除鼻腔、鼻窦病变组织，清除鼻窦内病变的黏膜和骨质，直至完全暴露出新鲜组织，消除真菌赖以生存的微环境，保持鼻腔鼻窦的通气引流。多数患者经鼻内镜手术可达到鼻窦的清创目的，但也有部分患者因病变侵犯范围广泛经鼻内镜手术入路难以达到彻底清除的目的，而需要开放性手术，手术范围需按恶性肿瘤原则处理：彻底清除死骨，并且清除附近不健康、无活力的组织。本组7例患者，有2例行上颌骨扩大切除术，1例因鼻脑真菌病采用颅面联合入路病变清创术。如果患者伴有全身免疫系统疾病，同时要纠正和治疗全身性疾病，应积极控制患者的血糖，纠正酸中毒，全身支持治疗使患者免疫功能恢复。值得一提的是，由于真菌菌丝或孢子已经侵入黏膜、腺体、血管或骨质中，残留的病变黏膜术后复发率高，故多数学者主张行鼻腔鼻窦清创术和术后给予规范的足量和足程全身抗真菌药物治疗。本组2例典型病例在初次治疗后，均未及时抗真菌治疗，而使病情很快进展，入我院后术前术后给予规范的抗真菌药物治疗以及清创术而治愈。真菌药物的应用目前仍无规范的模式，国外文献报道，对侵袭性鼻-鼻窦炎，抗真菌药物应该及早应用，并且应用不得少于6周，一般为3～6个月[13,14]。随着对真菌检测技术的不断提高以及抗真菌药物的发展，规范的药物治疗越来越受到重视。我们的做法是术前常规给予全身抗真菌药物，一方面可控制疾病的进展，另一方面可缩小手术范围、减少手术创伤和最大可能地保留功能，术后继续应用抗真菌药物，剂量要足、疗程要够，根据疾病的严重程度和术后随访结果，确定使用时间。本组病例除1例术前鼻窦CT显示无骨质破坏，术后口服伊曲康唑1个月以外，其他6例患者均使用静脉抗真菌药物治疗。全身应用抗真菌药物，要注意患者的肝肾功能和电解质平衡，本组病例中有2例患者转氨酶升高，加用保肝药物继续治疗，1例患者术后继续应用二性霉素B(20mg/d)治疗，患者出现低钾，二性霉素B改为隔日1次。该病预后报道不一，有报道重症患者，如发生鼻脑真菌病的患者，即使得到相应治疗，因病情已进入晚期，病死率达88.1%[15]。鼻脑真菌病患者一般多有发热等感染中毒的症状，早期症状多为鼻塞、浓涕、头痛等，即鼻-鼻窦炎的症状。随着病情发展可有黏膜溃疡，鼻中隔穿孔，鼻腔组织坏死。多数患者还将出现进行性或是突发性视力下降，突眼、眼痛、眼肌麻痹等，如病例2。头痛、偏瘫、感觉障碍、癫痫、肌无力、昏迷等是真菌累及脑部的表现。真菌可由筛板、筛孔、眶上裂侵犯颅底脑组织。也可以继发于真菌性血管病变、血栓形成、血管闭塞引起的偏瘫和昏迷等。辅助检查可有白细胞升高、贫血、纤维蛋白原增高等。影像学检查可见鼻窦炎征象，海绵窦血栓，脑组织水肿等。病理学特征一般为炎性反应细胞浸润、血管炎、肉芽肿、血管闭塞。而脑组织往往表现为真菌浸润、炎症及梗死，而缺血坏死的脑组织又成为真菌的良好培养基，继续侵犯周围的脑组织与血管，形成恶性循环。尽管认识鼻脑真菌病数十年，但其病死率仍居高不下，作者认为治疗是一个综合过程，应包括外科充分的清创引流，联合足量应用抗真菌药物(同时动态监测)，抗凝治疗，免疫调节治疗，合并症的治疗，一般支持治疗。本组2例患者并发鼻脑真菌病，病例2就诊相对早，是曲霉菌感染，给予足量、足程抗真菌药物治疗后手术，痊愈。而另一例鼻脑真菌病的患者是毛霉菌感染，毛霉菌侵袭性更强，耐药菌多，且患者首次治疗未进行有效、足量的抗真菌药物治疗，且手术范围不够，就诊我院后，虽然给予了系统的药物与手术治疗，但病变已经累及颅内重要组织，治疗无效，患者死亡。由此可见，早期诊断和规范的治疗以及明确真菌的种类对治愈该病是至关重要的。赞赏
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